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2017

首个CART获批 华尔街居然冷眼旁观

诺华的CART新药Kymriah获得FDA批准,朋友圈爆炸了。刹那间,都是以下满屏的词汇和文章,有点阿波罗人类首次登月的感觉。

“重磅!“

”首个CART疗法今日获批!”

“人类史上第一次!“

“历史性突破!”

“私人订制医疗时代到来了!”

“治疗晚期癌症不是梦!”

以上的描述其实没有大问题,除了最后一句一会说说这句话多不靠谱,也说说这和阿波罗登月的历史意义差了有多远

唯一有大问题的是,去翻看下Novartis的股价图,华尔街这一次很冷静,诺华的股价没有暴涨。按说有这么大的利好消息,华尔街消息这么灵通,应该头一天就暴涨了。事实情况是,30号这天不仅没有暴涨,还跌了!就算是31号的股价也是反应平淡。

为什么?好歹也是历史性突破,朋友圈这么热闹,但是华尔街没反应,大佬都睡着了吗?太不给力了!太不够意思了!美国股市又没有我们中国股市涨停一说,这么大历史性突破不来个两位数的上涨都说不过去啊。

可是,市场就是反应平淡,冷眼旁观。股价就在那里,不升也不降。不是波澜壮阔,是波澜不惊。

 为什么诺华股价没大涨?

有几个原因。

第一,这个药获得FDA的事之前基本已经定了,不算是“新”闻

早在7月份,这个药就获得了FDA 肿瘤专家委员会ODAC 10:0的一致性、压倒性专家投票,来治疗r/r即复发性、难治性的B细胞急性淋巴细胞白血病ALL。所以,那一次,基本上是板上钉钉了,那一轮已经涨过一波,从82块到85块,也没有多涨。

第二,虽然说这个药是历史上第一个获得FDA的CART疗法,但是其市场到底多大、市场表现如何还有待观察

仔细看诺华news的人应该发现,这个获批的新药有以下几个特点

(1)临床实验数据少。

这是一个单臂的、多中心、开放式临床实验,只做到了Phase II,只有63例病人的临床数据。

什么叫单臂single-arm、开放式open-label?一般情况下,为了保证临床实验的客观、公正、准确性,是要做双盲实验的。就是试验者有可能用的是安慰剂,也有可能用的是新药,自己是不知道的。但是,开放式、单臂是没有安慰剂的,只有新药,患者清楚知道自己是在用新药。这种特殊情况适用于,一个病还没有其他药可以用,所以可以做单臂的。比如诺华这个新药明确指出适应症是“refractory or has relapsed at least twice”的ALL,也被称作是双r, r/r,第一个r代表“难治的”,也就是现在还治不了的;第二个r代表“复发”,就是治疗好了又复发了,说明前面的药不管用了,也就是有了可怕的耐药性,诺华新药还指出是要至少复发两次。

因为上述的病人比较难找,所以诺华在全球25个中心做实验,临床实验一共招募了68人,其中63人符合入组标准,63人中的52人接受治疗三个月后表现出CR,也就是complete remission完全缓解,就是疗效好的意思。

这种单臂的、多中心、开放式实验,之前我投资微芯生物的时候就经历过,很清楚其中的难处,西达本胺当时也是2期临床拿的CFDA证,做难治性、复发性外周T细胞淋巴瘤PTCL,病例记得有近80例 (http://www.chipscreen.com/productline/index40.html)。

对于一个只有60多例临床病例数据的新药,不管是医生、还是患者都会心存那么一丝丝的不确定。所以,诺华必须再做更多的、更solid的临床试验,才能让市场放心、看好。

(2)适应症窄,市场规模小

目前获得的适应症为r/r B细胞急性淋巴细胞白血病ALL,这个适应症的人群不是很大。虽然说癌症市场很大,白血病是其中一种,白血病又分类急淋ALL、慢粒、AML急髓等,还有更细分的,记得当年在罗氏诊断专门分过这个。儿童ALL治愈率已经达到95%以上,五年生存率80%以上。当然,每个生命都是珍贵的,说这些数字并没有其他任何意思,其他疾病也需要突破,人类有6000多种疾病,其中只有5%有治疗方法

所以,诺华还需要扩展适应症

第三,使用起来可能很不方便、有安全隐患、对监管也是个挑战

之前一篇文章说过,《华尔街炸锅了:为什么做丙肝神药的化药公司Gilead花119亿美金收了免疫治疗生物药公司Kite》说过,细胞免疫治疗算是个性化定制疗法,把每个患者自己失能的T细胞取出来改造好后,再打回体内。

脑补下这个流程。之前医生开药都是药房取药,大家都是一样的药片,就算是中药根据个人体质来做君臣配伍,那用的中草药原料都是一样的。细胞免疫治疗不是这样的。

这种治疗方法分几步。

第一步,病人抽血,分离白细胞,分离出外周血单核细胞,分离出T细胞

第二步,用包含anti-CD19 CAR转基因的慢病毒载体lentiviral vector来转导transduce T细胞,然后用anti-CD3/CD28抗体包被的微珠激活activate。这一步主要是为了得到CAR转基因包装改造的T细胞。关于CAR,请参考上一篇文章。

第三步,将改造的T细胞培养扩增,相当于让T细胞不断分化生小宝宝、后代T细胞。不然只有几个细胞怎么能消灭癌症细胞。一般要培养到2.5x 108 CAR-T细胞,相当于2.5亿个有活力的、可以消灭癌细胞的T细胞,到时候集团作战,与癌细胞战斗。然后将这些T细胞保存在零下196度的液氮罐里。

第四步,将液氮罐里保存的T细胞取出,融化,根据患者的体重注射体内进行治疗。

这四步,就是咱们以前在生物实验室做的实验啊,基因改造、做慢病毒、病毒转导、细胞培养,这些基础实验现在真真切切的应用到了临床上,用到了治病救人上,还是很激动的。

激动归激动,说一下这过程的复杂性、风险性

复杂性从上面四个过程就能看出来了,这真的是个性化治疗,取自己的细胞、治自己的病,个性化也就意味着没有办法做规模复制,得一个个来。另外,每一步都需要严格检查,不能有感染,这可是要打回体内的T细胞,并且是作用力很强的、带慢病毒的T细胞。

风险性指用药安全性。这种划时代的新药,可是在改造人自身免疫系统的,人的免疫系统多重要,那就是我们身体的卫士,这么改造有没有什么风险?有的,下面就说下。

迄今为止,已经有11例病人注射Kymriah后失去了生命,当然,患者本身的病情已经比较恶化了。之前Juno也出过临床试验病人去世的事件,导致股价大跌。

下面说说这种新药的副反应adverse reactions

所有注射Kymriah的病人中,79%以上有cytokine release syndrome细胞因子释放综合征(这种综合征在严重的情况下会发生细胞因子风暴cytokine storm)。说简单点就是,你人为的激活了T细胞,释放了大量的细胞因子,会激发大量的免疫反应,比如低丙球蛋白血症(43%人群)、不明病原的感染(41%人群)、发热(40%人群)、食欲下降(37%人群)、头疼(37%人群)、等等其他不下十种副反应症。根本原因还是人为激发了T细胞和相关细胞因子。

新药虽然神,但是毕竟是新事物,使用起来程序繁琐,副反应比例高,所以是属于严格监管的范围,对监管也是个巨大的挑战。

第四,Kymriah面临的竞争不小 

之前我们说过Gilead收购Kite,华尔街一片看好,因为Kite的新药也是马上2017年就能批了,也同样是CD-19的CART。还有纳斯达克上市的Juno,那也是CD-19。大家的靶点一样,无非就是谁快些谁慢些的问题。诺华是弯道超车,和UPenn合作速度超了早些上市的Juno和Kite,但其实没有特别快多少,沾了大公司实力强、临床试验经验多的光。Gilead也是大公司啊,把Kite收手里,就可以发挥大药企的优势了。所以,其实,Kymriah并不是一枝独秀、能独自开很久的,竞争者那是虎视眈眈。现在的药企都太拼了。

第五,Kymriah对2000亿美金的肿瘤巨头诺华来讲有点小 

人类史上第一个CART获得FDA批准,这事搁一小公司,比如Juno这种市值40多亿美金的公司,股价肯定大涨。可是诺华太大了,目前市值已经2000多亿美金,一个每年病人可能就上百例上千例的新药获批对公司的影响不够大,所以股价也涨不太动。

想到这里,再次为Gilead和Kite喝彩。Kite肯定知道诺华的新药批了对自己是个打击,还不如趁早卖给大公司对药本身的发展好、对自己的公司也好,卖给普通的肿瘤药公司可能不会那么稀罕,但是卖给丙肝药为主的公司Gilead就会很珍惜。Gilead也是想到了这点,谈成了这笔生意。119亿美金不是个小数字,但想想这就是一个丙肝药一年的收入,值得去拼一次。毕竟,上次也成功了。

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乔继英 乔继英

专业投资人,15年以上研发、市场销售、投资经验,覆盖中早期风险投资、preIPO、并购、FOF母基金等领域。曾在淡马锡祥峰、罗氏诊断等工作。清华大学本科、医学院博士,香港中文大学金融MBA,两校客座讲师

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